Seguendo gli eventi del gioco originale di Spider-Man e del DLC Miles Morales, Spider-Man 2 mette i giocatori nei panni di Peter e Miles mentre combattono insieme per proteggere New York da minacce nuove e familiari. Mentre Kraven, assetato di battaglia, dà la caccia a cattivi ed eroi alla ricerca di un degno avversario, un nuovo male ha segretamente infettato coloro che sono più vicini a Spider-Man, incluso lo stesso Peter Parker.
Mentre i due Uomini Ragno combattono per difendere la città gettata nel caos da Kraven e dai suoi cacciatori, il simbionte Venom mette cautamente radici nell’oscurità, lavorando verso un obiettivo molto più grande di dominio totale. Peter e Miles non hanno mai affrontato una sfida simile prima e dovranno scoprire punti di forza nascosti e unire i loro poteri per salvare New York da questi formidabili nemici.
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